新聞資訊   News
聯系我們   Contact
搜索   Search
你的位置:首頁 > 新聞資訊 > 行業新聞

Cell 發布對癌癥治療領域產生重大影響的第一張蛋白激酶圖譜

2020-12-8 20:11:47      點擊:

科學家們希望能利用強大的新技術來摧毀對癌癥治療至關重要的激酶,但是要做出選擇并不容易,因為人體細胞中約有 514 種不同的蛋白激酶在起作用,占整個人類基因組的 2.5%。如果知道其中哪些可以被分解,哪些藥物分子可以最好地分解,就有可能加快針對癌癥和其他疾病中激酶療法的發展。

最近,來自 Dana-Farber 癌癥研究所的研究人員完成了一張包括大約 200 種此類激酶的圖譜,這將是在癌癥治療領域產生重大影響的第一張全面圖譜,能幫助研究人員設計針對特定激酶進行破壞的分子。這樣的分子可以作為藥物的模板,比當今許多針對性的癌癥療法更有效。

這一研究發現公布在 Cell 雜志上。

在調節細胞蛋白活性中起關鍵作用的激酶是抗癌藥物的主要靶標,因為它們的異常形式可以促進腫瘤細胞的增殖。這些激酶上有靶向的藥物分子,就會阻止它們起作用,減慢腫瘤細胞的生長或使其死亡。但是,通常,腫瘤細胞會設法克服這一困難,而且會對曾經有效的藥物產生抗藥性。

為了克服這個問題,在最新研究中,科學家們開發出了一種新技術,這種新技術并不是單純的結合在激酶上,而是摧毀它們。這就是被稱為靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)的技術,它利用細胞的內部機制降解和消除用盡或過期的蛋白質,使用特制的分子(稱為降解劑)作為微小的偶聯裝置,降解物的一側與特異性激酶結合,另一面與稱為 E3 泛素連接酶的酶結合。

文章通訊作者 Eric Fischer 博士說,與標準靶向療法相比,TPD 的優勢是多重的。“降解劑對細胞的蛋白質降解機制進行了重新編程。它們劫持了廢物處理系統,降解靶標蛋白,它們打開了一個完全不同的領域:不必依靠一個激活蛋白位點的特定抑制劑,就能拿下整個蛋白。”

盡管 TPD 已顯示出作為癌癥治療方法的巨大希望,但如何構建最有效的降解劑以及哪些激酶最易受其降解的問題仍然存在。

Fischer 說,“由于這是一個新領域,因此關于一種降解劑為何比另一種降解劑更有效,有各種各樣的假設。通過創建一個全面的數據集,我們可以開始提取重要信息,優化其開發。”

為了創建數據集,Fischer 和他的同事建立了一個龐大的降解庫,每個降解庫都能夠結合許多不同的激酶。他們處理了一組表達近 500 種蛋白激酶的細胞系,并使用質譜法觀察了哪些激酶被降解。結果發現了大約 200 個高度降解的蛋白,這些發現都存儲在可搜索的在線數據庫中,以供研究人員使用。

該研究提出了兩個新觀點,也是違反直覺的觀點。首先,有人推測,最有效的降解劑是與激酶具有最大親和力(最緊密結合)的降解劑。但事實并非如此。 Fischer 說:“數據顯示,親和力最高的結合劑通常不是降解劑的最佳支架,其他因素也很重要。”

還有其他理論認為,需要在連接酶和靶激酶之間形成非常牢固的復合結構,但研究人員表示沒有發現一般證據。

“我們相信這項工作不僅會推動新激酶降解劑的發現和開發,而且還將為評估整個基因家族的靶向降解提供藍圖,從而將我們對 TPD 的理解擴展到激酶以外的其他蛋白質上。”

(生物通)