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Cell 发布对癌症治疗领域产生重大影响的第一张蛋白激酶图谱

2020-12-8 20:11:47      点击:

科学家们希望能利用强大的新技术来摧毁对癌症治疗至关重要的激酶,但是要做出选择并不容易,因为人体细胞中约有 514 种不同的蛋白激酶在起作用,占整个人类基因组的 2.5%。如果知道其中哪些可以被分解,哪些药物分子可以最好地分解,就有可能加快针对癌症和其他疾病中激酶疗法的发展。

最近,来自 Dana-Farber 癌症研究所的研究人员完成了一张包括大约 200 种此类激酶的图谱,这将是在癌症治疗领域产生重大影响的第一张全面图谱,能帮助研究人员设计针对特定激酶进行破坏的分子。这样的分子可以作为药物的模板,比当今许多针对性的癌症疗法更有效。

这一研究发现公布在 Cell 杂志上。

在调节细胞蛋白活性中起关键作用的激酶是抗癌药物的主要靶标,因为它们的异常形式可以促进肿瘤细胞的增殖。这些激酶上有靶向的药物分子,就会阻止它们起作用,减慢肿瘤细胞的生长或使其死亡。但是,通常,肿瘤细胞会设法克服这一困难,而且会对曾经有效的药物产生抗药性。

为了克服这个问题,在最新研究中,科学家们开发出了一种新技术,这种新技术并不是单纯的结合在激酶上,而是摧毁它们。这就是被称为靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)的技术,它利用细胞的内部机制降解和消除用尽或过期的蛋白质,使用特制的分子(称为降解剂)作为微小的偶联装置,降解物的一侧与特异性激酶结合,另一面与称为 E3 泛素连接酶的酶结合。

文章通讯作者 Eric Fischer 博士说,与标准靶向疗法相比,TPD 的优势是多重的。“降解剂对细胞的蛋白质降解机制进行了重新编程。它们劫持了废物处理系统,降解靶标蛋白,它们打开了一个完全不同的领域:不必依靠一个激活蛋白位点的特定抑制剂,就能拿下整个蛋白。”

尽管 TPD 已显示出作为癌症治疗方法的巨大希望,但如何构建最有效的降解剂以及哪些激酶最易受其降解的问题仍然存在。

Fischer 说,“由于这是一个新领域,因此关于一种降解剂为何比另一种降解剂更有效,有各种各样的假设。通过创建一个全面的数据集,我们可以开始提取重要信息,优化其开发。”

为了创建数据集,Fischer 和他的同事建立了一个庞大的降解库,每个降解库都能够结合许多不同的激酶。他们处理了一组表达近 500 种蛋白激酶的细胞系,并使用质谱法观察了哪些激酶被降解。结果发现了大约 200 个高度降解的蛋白,这些发现都存储在可搜索的在线数据库中,以供研究人员使用。

该研究提出了两个新观点,也是违反直觉的观点。首先,有人推测,最有效的降解剂是与激酶具有最大亲和力(最紧密结合)的降解剂。但事实并非如此。 Fischer 说:“数据显示,亲和力最高的结合剂通常不是降解剂的最佳支架,其他因素也很重要。”

还有其他理论认为,需要在连接酶和靶激酶之间形成非常牢固的复合结构,但研究人员表示没有发现一般证据。

“我们相信这项工作不仅会推动新激酶降解剂的发现和开发,而且还将为评估整个基因家族的靶向降解提供蓝图,从而将我们对 TPD 的理解扩展到激酶以外的其他蛋白质上。”

(生物通)