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科学家绘制了衰老过程中导致大脑和认知能力下降的基因变化图

2021-5-21 13:49:51      点击:

据 eLife 今天描述的一个新的数学模型,阿尔茨海默病与健康的衰老有一些关键的相似之处。

该模型为老年人和神经退行性大脑的多尺度生物学改变提供了独特的见解,对确定阿尔茨海默病的未来治疗靶点具有重要意义。

研究人员利用一系列生物数据开发了他们的数学模型——从使用基因活动的 “微观” 信息到关于大脑有毒蛋白质 (tau 蛋白和淀粉样蛋白) 负担、神经元功能、脑血管流量、代谢和分子 PET 和 MRI 扫描的组织结构的 “宏观” 信息。

“在衰老和疾病研究中,大多数研究都在微观或宏观尺度上纳入了大脑测量,未能在多个空间分辨率下发现多个生物因素之间的直接因果关系,” 神经内科和神经外科的博士生、第一作者 Quadri Adewale 解释说。加拿大麦吉尔大学。“我们希望将全脑基因活动测量数据与临床扫描数据结合在一个全面和个性化的模型中,然后我们在健康老龄化和阿尔茨海默氏症中验证了这一点。”

这项研究涉及 460 人,他们在 4 个不同的时间点至少接受了 4 种不同类型的大脑扫描,这是阿尔茨海默病神经成像计划队列的一部分。460 例患者中,无症状或健康对照组 (HC) 151 例,早期轻度认知障碍 (EMCI) 161 例,晚期轻度认知障碍 (LMCI) 113 例,疑似阿尔茨海默病 (AD) 35 例。

来自这些多模态扫描的数据与来自艾伦人脑图谱的基因活动数据相结合,该图谱提供了 20,267 个基因的全脑基因表达的细节。然后大脑被分成 138 个不同的灰质区域,目的是将基因数据与扫描得到的结构和功能数据结合起来。

研究小组随后探讨了空间遗传模式和扫描信息之间的因果关系,并将其与认知功能的年龄相关变化进行了交叉引用。他们发现,模型预测阿尔茨海默氏症认知功能衰退程度的能力最高,其次是认知功能衰退程度 (LCMI, ECMI),最后是健康对照组。这表明,该模型可以重现在临床扫描中观察到的毒性蛋白积累、神经元功能和组织结构的个体多因素变化。

接下来,研究小组利用该模型寻找在正常的健康衰老过程中,随着时间的推移导致认知能力下降的基因。研究对象是健康对照组的一部分参与者,他们在临床上保持了近 8 年的稳定。认知变化包括记忆和执行功能,如灵活思维。他们发现了 8 个基因,这些基因有助于在扫描中看到的成像动态,并与健康个体的认知变化相对应。值得注意的是,在健康的衰老过程中发生变化的基因也会影响阿尔茨海默氏症发展过程中的两种重要蛋白质,即 tau 蛋白和β淀粉样蛋白。

接下来,他们进行了类似的分析,寻找导致阿尔茨海默氏症进展的基因。在这里,他们确定了 111 个与扫描数据和阿尔茨海默病相关的认知变化相关的基因。

最后,他们研究了已鉴定的 111 个基因的功能,发现它们属于 65 个不同的生物过程——其中大多数通常与神经退化和认知能力下降有关。

麦吉尔大学神经内科和神经外科助理教授、资深作者 Yasser ituria - medina 总结说:“我们的研究为衰老和阿尔茨海默氏病相关生物学因素之间的多尺度相互作用以及已识别基因的可能机制作用提供了前所未有的见解。”“我们已经证明,阿尔茨海默氏病和健康衰老有着复杂的生物学机制,尽管阿尔茨海默氏病是一个独立的实体,具有显著改变的分子和宏观途径。这种个性化的模型为老年人大脑的多尺度改变提供了新的见解,对确定未来治疗阿尔茨海默病进展的靶点具有重要意义。”